標籤: 基因變異

肺癌的治療已由傳統的一體化邁向精準與個人化，即根據患者的肺癌種類、分期及生物標記等擬訂治療方案，期望收到最佳療效的同時，將副作用減至最低。近年，次世代基因定序（next generation sequencing, NGS）可利用少量腫瘤樣本一次過檢測多個與肺癌相關的基因突變，而目前已有超過二十種獨特的基因變異被公認為肺癌潛在的治療目標。截至2020年9月，美國FDA已核准使用針對七類肺癌驅動基因突變（即EGFR，ALK，ROS1，BRAF，TRK，MET和 RET) 的標靶藥物。

表皮生長因子受體（EGFR）突變

在亞洲人中，EGFR突變的發生率在肺腺癌中高達60％至70％，比例遠高於西方人。在晚期非小細胞肺癌中，EGFR突變有助預測對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR TKI），例如埃洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、阿法替尼（afatinib）、達可替尼（dacomitinib）和奧希替尼（osimertinib）的效力，優於化療和免疫治療。對於正在接受EGFR TKI治療而出現耐藥的患者，我們建議重複進行腫瘤或液體活檢以鑑定耐藥的病理機制。

間變性淋巴瘤激酶（ALK）易位

約4％至5％的肺腺癌屬於ALK基因易位，在非吸煙者和年輕患者中更為常見。在晚期非小細胞肺癌中，ALK易位的存在強烈預示了對間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑製劑ALK TKI，例如克唑替尼（crizotinib）、塞立替尼（ceritinib）、阿來替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）及洛拉替尼（lorlatinib）的有效反應。與傳統化療相比，這些標靶藥物能夠顯著延長患者的無惡化存活期。

ROS1突變型肺癌

ROS1基因可與多個基因發生融合突變，其中最常見是與基因CD74融合。這類患者大部分都是非吸煙者和相對年輕，約佔非小細胞肺癌中1％至2％。第一線抑制劑標靶藥物主要是克唑替尼（crizotinib）、賽立替尼(ceritinib) 及恩替替尼 (entrectinib)。在一項克唑替尼國際研究中，客觀緩解率（objective response rate）為72％，中位無惡化存活期（PFS, progression-free survival）和整體存活率期（OS, overall survival）分別為19.3和51個月。恩替替尼治療的研究結果相似，但顯示出更佳的顱內滲透性，故特別適合中樞神經系統（central nervous system）轉移的患者。使用恩替替尼後的反應率達77%，無惡化存活期為19個月，顱內療效明顯。如對克唑替尼出現耐藥性，目前可考慮轉用第二線藥物勞拉替尼（loratinib）。

BRAF突變型肺癌

BRAF基因突變較為罕見，佔所有非小細胞肺癌約1％至3％，患者以吸煙者 居多。BRAF基因突變包括兩種類型：V600 BRAF突變和非V600 BRAF突變。一般來說，BRAF突變型非小細胞肺癌（V600和非V600）患者對免疫療法的反應較其他具有驅動癌基因的非小細胞肺癌理想。治療方面，對於BRAF V600E突變非小細胞肺癌，目前主要結合BRAF和另一種基因MEK的阻截劑作聯合藥物治療，即同時使用達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）。研究顯示，患者對此治療組合的反應率達63%，無惡化存活期為9.7個月，治療效果優於化療。對於非V600E BRAF突變的病例，我們通常不建議使用BRAF或MEK抑制劑。

NTRK基因融合肺癌

NTRK基因融合是指染色體重疊，加強了相關基因的活躍度，促使細胞不受控制地生長，演變成腫瘤。NTRK可發生在多種不同癌症，肺癌是其中一種，比例倒也不高，大約佔非小細胞肺癌的1％。目前，其治療藥物已獲批准使用，與其他罕見基因不同的是，NTRK 阻截劑拉羅替尼（larotrectinib）或恩替替尼(entrectinib) 可用於多種癌症，在辨識腫瘤基因上有明顯的指向性，不限於特定細胞病理組織分類或原發器官位置，都能成功截斷增生訊息傳遞，客觀緩解率約為70％至75％。

MET突變型肺癌

MET抑制劑卡馬替尼（capmatinib）已獲得FDA批准，用於具有MET外顯子14跳躍突變的成年患者，並建議將其用於一線治療，而不是在免疫療法和/或化療之後。它的總緩解率為68％，中位PFS為9.7個月。既往曾接受其他治療的患者中，總緩解率為41％，中位PFS為5.4個月。而在克唑替尼（crizotinib）治療的65例MET外顯子14改變的非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率為32％，中位PFS為7.3個月。

目前，FDA尚未批准使用用於MET擴增的藥物，但對於那些具有高水平擴增（基因拷貝數增加> 5倍）的患者，化療後可建議使用MET抑制劑（例如克唑替尼 crizotinib、卡馬替尼capmatinib）作為下一線治療。此領域仍在研究階段中。

RET基因融合肺癌

腺癌中約 1％至2％的病例發現RET基因融合重排，以年輕患者和非吸煙者居多。RET抑制劑selpercatinib和pralsetinib已被FDA核准用於RET融合陽性晚期非小細胞肺癌患者的一線治療，而非在免疫療法和/或化療之後。在晚期RET融合陽性非小細胞肺癌患者的單組研究中，未經治療的患者中selpercatinib的緩解率為85％，先前曾接受鉑類化學療法的患者為64％，而pralsetinib的緩解率分別為70％和57％。

其他罕見基因

其他與肺癌相關的基因突變還有HER2、RAS、 PIK3CA、AKT1、PTEN、EGFR外顯子20插入突變等，都是近年可經檢驗偵測出來的肺癌基因突變。雖然相關藥物仍在研究階段，尚未獲批准使用，但初步研究顯示藥物成效不俗，相信不久後便可應用於合適的患者身上。

醫生寄語：

隨着醫學界逐步發現更多腫瘤分子訊息傳遞的途徑，肺癌標靶藥物亦隨之推陳出新。我們能預見未來將有更多療效更佳的藥物陸續面世。另一方面，檢測技術不斷進步，現時已毋須大量腫瘤樣本進行檢測，並可在較短時間和較低成本的條件下，同時檢測出多種與癌症相關的基因變異。再者，液體活檢也已發展成非創傷性、可以輕易地重複抽取樣本的檢測方法，有助便利地監測治療期間的基因變化。這些都是正在積極研究的重要領域。

然而，目前的基因檢測局限在於忽略腫瘤的異質性（heterogeneity）。由於不同癌細胞可能有不同種類的基因突變同時存在同一個癌瘤裏，所以即使部分癌細胞在治療初期受控，但其他種類的癌細胞反而增生，便會因而漸漸產生抗藥性，引起癌症復發，只能轉用其他藥物或治療方式。不過，以現今迅速發展的醫學技術，這只不過是一個待解決的問題，相信我們在不久的將來便能獲得解決方案。